過濾除菌法

導(dǎo)讀

過濾除菌法是指利用細(xì)菌不能通過致密微孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法，常用于氣體、熱不穩(wěn)定的藥品溶液或原料的除菌。除菌過濾器采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料，微孔濾膜分親水性和疏水性兩種，濾膜材質(zhì)依過濾物品的性質(zhì)及過濾目的而定。

據(jù)意凱乳化機(jī)小編了解藥品生產(chǎn)中采用的除菌濾膜孔徑一般不超過0.22μm，過濾器的孔徑定義來自過濾器對微生物的截留，而非平均孔徑的分布系數(shù)，所以，用于最終除菌的過濾器必須選擇具有截留實(shí)驗(yàn)證明的除菌級過濾器。過濾器對濾液的吸附不得影響藥品質(zhì)量，不得有纖維脫落，禁用含石棉的過濾器。過濾除菌法最常用的生物指示劑為缺陷假單胞菌(如ATCC19146)，用于濾膜孔徑為0.22μm的濾器;黏質(zhì)沙雷菌(ATCC14756)，用于濾膜孔徑為0.45μm的濾器。

親水性過濾器

親水性過濾器是指過濾膜可以被水溶液等極性溶液潤濕并在低壓差下允許其濾過的過濾器;疏水性過濾器是指過濾膜排斥水和其他高表面張力的液體，只有在高壓差下才能被水溶液等極性溶液潤濕，只有被乙醇等低表面張力液體預(yù)潤濕后才在低壓差下允許其濾過的過濾器。

除菌級濾膜的制作工藝

除菌級濾膜的制作工藝主要分為鑄造膜和拉伸膜兩種。親水材質(zhì)的膜過濾器都采用鑄造方式進(jìn)行制造，如聚偏二氟乙烯、聚醚砜、纖維素酯和尼龍等，鑄造工藝是利用有機(jī)溶劑在膜表面的揮發(fā)形成孔道，故其孔道是非常均勻的圓形[圖2.66(a)];聚四氟乙烯(PTFE)等疏水材質(zhì)濾膜具有天然的疏水性和極強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性，它不適用鑄造膜方式進(jìn)行制備，但可采用熱熔拉伸的方式進(jìn)行制作，拉伸工藝制作出來的膜過濾器如圖2.66(b)所示，孔道為狹長形、膜非常薄，因此，往往和支持結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起。

圖2.66親水膜與疏水膜

膜分類

按膜孔的對稱性進(jìn)行分類，液體除菌過濾膜可分為對稱膜與非對稱膜兩類，圖2.67(a)為聚偏二氟乙烯(PVDF)材質(zhì)的對稱膜，此種過濾膜是制藥行業(yè)應(yīng)用最廣泛的一種除菌級濾膜，它具有高截菌能力和低蛋白吸附的特點(diǎn)，適合做注射劑灌裝前的最終除菌過濾。圖2.67(b)為聚醚砜(PES)材質(zhì)的非對稱膜，膜孔徑從上游至下游逐漸減小，從圖中可見，此種過濾器為雙層復(fù)合不對稱膜結(jié)構(gòu)，與單層不對稱膜相比，雙層復(fù)合結(jié)構(gòu)可增強(qiáng)除菌保障，且不影響流速，目前市場上主流的除菌級不對稱膜大多是復(fù)合膜結(jié)構(gòu)。

圖2.67液體除菌過濾器

不對稱結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

不對稱結(jié)構(gòu)使其具有高載量、高流速和高容污能力的特點(diǎn)，例如，PES材質(zhì)的非對稱濾膜在相同壓力下的水流速度是PVDF對稱膜的1.6?1.8倍。

因此，不對稱膜主要應(yīng)用于針對需要較高流速或較大載量的料液，如過濾水溶性大、小容量注射劑、體積較大的緩沖液或者比較黏稠的培養(yǎng)基等。

表2.4是各種除菌級濾膜材質(zhì)的性能對照表，例如，PES具有優(yōu)異的蛋白透過性能，可用于過濾比較黏稠的培養(yǎng)基，同時(shí)，它還具有非常優(yōu)異的pH兼容性能，可用于過濾緩沖液;PVDF可用于高無菌保證的工藝，具有優(yōu)異的蛋白透過率和低蛋白吸附性;N66具有多種過濾器形式和過濾精度，帶正電荷膜的N66可用于內(nèi)毒素的去除，同時(shí)，它還具有優(yōu)異的可潤濕性能，廣泛應(yīng)用于大、小容量注射劑的過濾。

表2.4濾膜材質(zhì)的性能對照表

材質(zhì)	高pH值	低pH值	溶劑	80X：以上熱過濾
尼龍66CN66)	良	差	良（帶有PP硬件）	差
聚偏二氟乙烯（PVDF)	良	差	良（酮、醛除外）	優(yōu)
聚醚砜（PES)	良	良	良（酮、酸除外）	良
聚四氟乙烯（PTFE)	優(yōu)	優(yōu)	優(yōu)（甲苯除外）	優(yōu)
聚丙烯（PP)	良	良	良	良
聚酯（Polyester)	差	良	良（丙酮除外）	差
聚乙烯（PE)	良	良	良（丙酮除外）	良